Créée en 1926 comme Northwest Airways, c'est une compagnie américaine basée à Minneapolis, transportant du courrier vers Chicago avec deux biplans, spécialiste des routes au nord des États-Unis. Désignée pour effectuer la route au nord, la Northern Transcontinental Route, entre Seattle et New York en 1933, elle adopte son nom actuel l'année suivante. Comme ses pilotes avaient servi en Alaska pendant la Seconde Guerre mondiale, ce fut la première compagnie à être autorisée à effectuer des vols directs pour le Japon à partir de Seattle et via Anchorage, à partir de Chicago dès 1947 avec des Boeing 377 Stratocruiser. De son hub de Tokyo, elle dessert encore aujourd'hui 15 destinations en Asie de l'Est et sera une des principales compagnies à s'installer dans l'aéroport international du Chubu, nouvellement créé. Shanghai (remplacée par Taipei après 1949), Manille et Hong Kong devinrent dès 1948 des destinations fréquentes et firent rebaptiser la compagnie comme Northwest Orient Airlines. La dérégulation lui permit de desservir d'autres villes en Asie et de renforcer sa présence dans le sud des États-Unis. Des vols à destination du Royaume-Uni, de l'Irlande, de l'Allemagne et de la Scandinavie. En 1985, elle acheta Republic Airlines et adopta son réseau de hubs, basé sur Minneapolis, Detroit et Memphis. Avec cette fusion, elle reprit son ancien nom. En 1993, elle signa un accord avec KLM Royal Dutch Airlines qui était le plus grand accord de partenariat jamais signé alors, ce qui lui permit de se renforcer sur le marché américain et asiatique, laissant à KLM les destinations en Europe.

Le 15 septembre 2005, NWA s'est mise sous la protection de l'article 11 (disposition législative américaine qui la protège de la quasi-faillite financière dans laquelle la crise du 11 septembre 2001 et l'augmentation des carburants l'a plongée).